Nasce a Fino Mornasco l’8 luglio 1839, terzo di otto figli di una famiglia modesta. I compagni di scuola e gli insegnanti ne parlano come di un alunno modello, versatile e generoso. Viene ordinato sacerdote il 30 maggio del 1863, grazie ad una speciale dispensa a causa della sua giovane età.
Dopo poche settimane viene nominato vicerettore del seminario e insegnante di storia e di greco. Alterna questa attività educativa con opere di carità e di servizio ai più deboli. Fonda numerose opere, tra cui un asilo, un oratorio e l’Opera di S. Vincenzo per la cura di bambini e malati. Inoltre scrive un Piccolo Catechismo, che viene dato alle stampe nel 1875. Un altro interesse è il mondo del lavoro: fonda la prima Società di Mutuo Soccorso e nel 1899 scrive un opuscolo su “Il Socialismo e l’Azione del Clero”, in cui descrive tutti i drammi di quei tempi. Il 13 dicembre 1875 riceve la nomina a vescovo di Piacenza. Come vescovo intraprese una vasta opera riformatrice che si estese alla formazione spirituale e culturale del clero, la catechesi, l’organizzazione e la legislazione diocesana. Durante una visita pastorale scoprì che l’11% dei suoi fedeli erano emigrati all’estero. Dopo l’incontro con un gruppo di migranti alla stazione ferroviaria di Milano si rende conto della vastità del problema e si adopera perché lo Stato imposti una vera politica migratoria e la Chiesa una pastorale specifica. Nel 1889 fonda la società S. Raffaele, un’aggregazione laicale missionaria con il compito di assistere i migranti soprattutto nell’emergenza. Lui stesso si fa missionario, visitando le Americhe a più riprese, fino a quando le precarie condizioni di salute glielo permettono. Nel 1887 fonda la congregazione dei Missionari di san Carlo Borromeo (Scalabriniani) dediti all’assistenza, soprattutto spirituale, anche se non solo, dei migranti; nel 1895 è la volta delle Missionarie Scalabriniane. Convinto che la Chiesa deve abbracciare con la sua azione anche la trasformazione della società, Mons. Scalabrini promosse l’opera di protezione per le mondariso, l’istituto per le sordomute, l’assistenza per i terremotati.
Si occupò dei carcerati, dei poveri, dei malati. Usò con efficacia la stampa dando interviste e scrivendo opuscoli sul tema delle migrazioni, ma anche su altri temi scottanti come la politica del tempo, che ebbero larga risonanza. Morì il 1° giugno 1905 a Piacenza.